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肺癌简介

       原发性肺癌 (primary lung cancerPLC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度,肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancerNSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancerSCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占80%85%,其余为小细胞肺癌。由于小细胞肺癌独特的生物学行为,治疗上除了少数早期病例外,主要采用化疗和放疗结合的综合治疗。如果没有特别说明,肺癌指代非小细胞肺癌。

       肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤,20世纪70年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明,当时我国肺癌死亡率为5.47/10万,在癌症死因中,排在胃癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后,居第5位,占全部癌死亡的7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示,20世纪90年代肺癌死亡率已居癌症死因第3位,仅次于胃癌和食管癌。在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。根据全国肿瘤登记中心的最新统计数据提示:我国2011年新增肺癌病例约65万例,有52万例死于肺癌,两者均排名恶性肿瘤的第一位。全国肿瘤登记中心2016年发布数据显示,2015年我国新发肺癌病例73.33万(男性50.93万,女性22.40万),居恶性肿瘤首位(男性首位,女性第2位),占恶性肿瘤新发病例的17.09%(男性20.27%,女性12.59%)。同期,我国肺癌死亡人数为61.02万(男性43.24万,女性17.78万),占恶性肿瘤死因的21.68%(男性23.89%,女性17.70%)。地区分布上,我国城市肺癌死亡率均高于农村地区。东、中部城市和农村肺癌死亡率明显高于西部。发病年龄>40岁人群死亡率快速升高。

靶向药物筛选

   近年来,随着一系列肿瘤驱动基因的发现,NSCLC 的分型由过去单纯的病理组织学分型,进一步细分为含不同驱动基因的分子亚型。而针对驱动基因的个体化分子靶向治疗因其显著的疗效和良好的安全性,已成为晚期NSCLC 的标准治疗,特别是表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor , EGFR-TKI)和间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitor, ALK-TKI )的发现,在NSCLC个体化分子靶向治疗的发展历程中具有里程碑式的意义。


  EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶,该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。因此,EGFR作为癌症治疗的分子靶标受到普遍关注,并陆续开发出了吉非替尼(gefitinib)厄洛替尼(erlotinib)埃克替尼(icotinib)EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和抗EGFR抗体等靶向药物,在临床得到广泛应用,最大限度的延长了肺癌患者的生存时间和改善了患者的生活质量。大量研究结果显示,EGFR 基因突变状态是决定 EGFR-TKI疗效最重要的预测因子。而EGFR 基因突变的发生率在女性、非吸烟者、腺癌、亚裔人群中发生频率较高。EGFR 基因突变的发生率虽然在腺癌中较高,但在未分化腺癌、腺鳞癌、小细胞癌(尤其是与腺癌的复合型)等患者中也经常可以检测到EGFR基因的突变。

  

ALK最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现,并因此得名。继2007 年Soda等首次报道了在NSCLC 中发现染色体2p 的易位,造成棘皮动物微管相关类蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like4, EMLR)的N-端与ALK 的激酶区融合产生一个融合基因之后,一系列研究显示, EML4-ALK易位有多种变异,且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达,而动物实验证实该激酶具有致癌性。EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC 患者已经被定义为NSCLC 的一种特殊亚型,主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。ALK也与其他基因融合而实现活化,如与PTPN3TFGKIF5BKLC1STRNTPRHIP1基因等。PROFILE 1014研究结果表明,一线患者使用克唑替尼治疗中位无进展生存期可达10.9个月,总体缓解率可达74%

  

随着近年来NSCLC分子靶向治疗的成功开展,摆在临床医生面前的一道难题是如何在众多肺癌患者中筛选出最适宜靶向治疗的群体,为此,肺癌靶向基因突变的准确检测已成为临床上急需解决的重中之重。



化疗药物疗效和毒副作用评估

  70% ~80%的肺癌病人就诊时已属晚期(III、IV期)无法对其进行根治性手术切除,仅能采用化疗为主的综合治疗。虽然化疗是NSCLC 综合治疗最重要的手段之一,但其疗效令人失望,其有效率也仅维持在20% ~ 40%, 中位生存期仅为8 ~10个月 。尽管对于同一期别的非小细胞肺癌选用相同的化疗方案,但其疗效却存在着明显的差异。药物遗传学和药物基因组学证明肿瘤组织的基因表达情况与非小细胞肺癌化疗的疗效相关。因此,寻找和研究肺癌特异性强、敏感度高的标志物作为肺癌辅助化疗疗效观察指标尤为重要。根据病人肿瘤组织的基因表达情况选用特异的、对其最佳的化疗药物,以提高化疗的敏感性及延长生存期,并降低其毒副反应。药物遗传学和药物基因组学在药物敏感相关基因为检测进步的推动下获得快速发展,使肺癌个体化药物治疗成为可能。

参考文献

1.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识(2016版).中华病理学杂志,2016,45(4):217-220.

2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南. 2016. V1

3.中国医师协会肿瘤医师分会,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会.中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南(2015版).中华肿瘤杂志,2015,37(10):796-799.

4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. 2017. V4

5.中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版).中国肺癌杂志,2017,20(1):1-13.

6.国家卫生健康委办公厅, 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)