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肺癌

色瑞替尼治疗ALK重排的非小细胞肺癌

色瑞替尼治疗ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者,即使患者在接受克唑替尼治疗期间疾病进展,无论是否存在ALK耐药突变,具有较好的疗效。

Shaw AT, Engelman JA, et al. N Engl J Med. 2014,370(13):1189-1197.

对比克唑替尼和化疗治疗晚期ALK阳性肺癌的疗效

用于经治疗的ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者,克唑替尼优于标准化疗方案。

Shaw AT, J?nne PA, et al. N Engl J Med. 2013,368(25):2385-2394.

一项多中心、开放标签、随机3期研究比较厄洛替尼和标准化疗作为一线方案治疗欧洲晚期EGFR阳性突变的非小细胞肺癌(EURTAC)

EURTAC结果表明厄洛替尼作为一线方案治疗欧洲晚期EGFR阳性突变的NSCLC患者具有PFS获益。

Rosell R, Paz-Ares L. et al. Lancet Oncol. 2012,13(3):239-246.

对比克唑替尼和化疗一线治疗ALK阳性肺癌

对未曾接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者,克唑替尼优于标准一线培美曲赛联合铂类治疗,PFS显著延长(10.9个月 vs. 7个月,HR=0.45(0.35-0.60);P<0.001)

Solomon BJ, Blackhall F, et al. N Engl J Med. 2014,371(23):2167-2177.

阿法替尼或顺铂联合培美曲赛治疗EGFR突变的转移性肺腺癌患者的Ⅲ期研究

治疗EGFR突变的转移性肺癌患者,与标准双药方案(培美曲赛+顺铂)比较,阿法替尼治疗可获得更长的PFS。

一项开放标签、随机性3期研究对比吉非替尼和顺铂联合多西他赛用于EGFR突变的非小细胞肺癌(WJTOG3405)

EGFR突变的肺癌患者采用吉非替尼治疗时,可获得比顺铂联合多西他赛化疗更长的PFS.

Mitsudomi T, Fukuoka M, et al. Lancet Oncol. 2010,11(2):121-128.

携带EGFR敏感突变的肺腺癌患者在接受一线和三线EGFR-TKI治疗后出现了获得性T790M突变和小细胞肺癌转化的动态变化:案例报道;

一名无吸烟史的57IV期肺腺癌女性患者在初诊时发现携带EGFR基因19号外显子缺失变异,在接受吉非替尼治疗14个月后出现疾病进展。复检肿瘤组织发现新获得了EGFR T790M突变。然后,改用培美曲塞联合卡铂的二线治疗及奥希替尼的三线治疗两个月后,疾病出现了快速进展。在进展的右下胸部病灶内发现了小细胞肺癌的转化。

Transl Lung Cancer Res. 2020, 9(1):139-143.

Nivolumab联合Ipilimumab用于晚期NSCLC治疗的研究(CheckMate 227;

PDL1≥1%part1a)患者中,Nivolumab+Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的中位OS(总生存期)明显优于化疗,为17.1 vs 14.9个月(P=0.007HR=0.79;

N Engl J Med. 2019, 381(21):2020-2031.

外泌体转运的IncRNA UFC1通过EZH2调节的PTEN表达的表观遗传沉默来促进NSCLC的进展;

UFC1 EZH2连接,并调控它在PTEN基于启动子区域的富集,导致H3K27的三甲基化及抑制PTEN的表达。在老鼠移植瘤模型中,敲除UFC1能抑制NSCLC的生长,而同时PTEN表达缺失逆转了这种效应。NSCLC细胞衍生的外泌体能通过UFC1的转染,促进NSCLC细胞的增殖、迁移和浸润;

Zang et al. Cell Death and Disease, (2020) 11:215.

抑制CD44削弱了EGFR信号通路也增强了人EGFR野生型NSCLC细胞对顺铂的敏感性;

分化簇44 (CD44)作为一种跨膜糖蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)中表达,并与肿瘤的进展、转移和耐药密切相关。研究发现抑制CD44的表达能使EGFR野生型的NSCLC细胞中的EGFR信号通路去活化,从而抑制癌细胞的增殖并增强其对顺铂敏感性;

International Journal of Molecular Medicine, 45: 1783-1792, 2020.

奥希替尼用于一线治疗EGFR突变晚期NSCLCIII期研究;

FLAURANCT02296125)研究共纳入556EGFR突变阳性患者,其中279例接受奥希替尼治疗,277例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。结果显示奥希替尼一线治疗的OS显著优于一代EGFR TKI,中位OS分别为38.6个月和31.8个月(P=0.0462);

N Engl J Med 2020; 382:41-50

阿法替尼序贯奥希替尼用于EGFR突变的NSCLC患者的研究(NCT03370770);

203EGFR突变阳性(Del19L858RNSCLC患者在使用阿法替尼一线治疗后出现T790M突变,并序贯奥希替尼治疗,中位TTF(至治疗失败时的时间)为28.1个月,中位OS41.3个月。Del19患者(n=149)的中位OS45.7个月;

FutureOncol. (2019)15(25),2905–2914.

CTONG 1103研究是一项来自中国17个中心的开放标签、II期、随机对照临床研究,评估了厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂(GC)新辅助治疗在经液体活检确认的EGFR敏感突变、未经治可切除IIIA-N2NSCLC患者的疗效和安全性。

研究筛选出72名患者进入意向治疗,70名进行安全分析。厄洛替尼新辅助治疗组对比化疗组的ORR54.1% VS 34.3%,未显示统计差异。中位PFS分别为21.5个月和11.4个月(P0.001)。

J Clin Oncol . 2019, 37(25):2235-2245.

肺部共生菌通过γδ T细胞促进了肺癌的发展

肺部细菌通过激活γδ T细胞启动了肺癌相关的炎症反应。无菌或经抗生素治疗的小鼠能显著避免发生由KRAS突变和p53缺失引起的肺癌。从机制上来说,共生菌刺激了骨髓细胞产生Myd88依赖的IL-1β和IL-23,从而诱导Vγ6+Vδ1+γδ T细胞的增殖和活化,从而促进炎症和肿瘤细胞的增殖。

Cell. 2019 Feb 21;176(5):998-1013.e16.

DNA甲基化标志物与NSCLC隐性淋巴结远处转移有关

通过对119名原发灶<3cmNSCLC患者的肿瘤组织和血液进行高通量甲基化靶向测序,并对比有隐性淋巴结转移和无淋巴结转移的甲基化图谱,然后采用机器学习的方法评估用于淋巴结转移早诊的cfDNA甲基化图谱。发现在有隐性淋巴结转移的组织和血液中,分别有87852个基因的甲基化异常。通过预测模型发现血液和组织有隐性淋巴结转移的AUC分别是88.6%74.9%

Transl Lung Cancer Res 2020;9(2):280-287.

阿法替尼用于EGFR阳性NSCLC患者的真实世界评估

通过回顾性分析48名中位年龄67岁的患者接受阿法替尼一线治疗的情况,发现其ORR62.5%30名患者)。中位PFS14.1个月,其中接受40mg量的对比20-30mg量的PFS分别为11.8个月和15.9个月(p=0.41,且接受减量治疗和未减量的PFS分别为14.5个月和13.8个月。(p=0.80)。没有脑转移的PFS更长(无显著差异)。

Invest New Drugs. 2020 May 15. doi: 10.1007/s10637-020-00948-9.

上皮间质转换与非小细胞肺癌的T细胞浸润呈反相关

上皮间质转化(EMT)在多种肿瘤进展过程中推动癌细胞远处转移。EMT与肿瘤免疫反应中关键的免疫细胞的排斥有关,显著降低了肺腺癌中CD4T细胞的浸润,也降低了肺鳞癌中CD4/CD8T细胞的浸润。EMT也跟多种免疫抑制因子的表达增加有关,如IL-10TGF-β。同时,靶向免疫检查点如CTLA-1TIM-2的过表达与EMT有关。

Sci Rep. 2018 Feb 13;8(1):2918.

肺腺癌患者中白细胞介素-1β的高表达与预后不良有关,也与PD-1的表达有关

细胞因子是极为重要的促炎症反应因子,它们参与肿瘤免疫浸润。通过研究先前接受过手术治疗的324名早期肺腺癌患者,发现26.2%的患者IL-1β高表达,且高表达患者的中位OS比正常水平的患者低19个月(24个月VS43个月)。IL-1β高表达患者的PD-1阳性率比正常水平的患者高36.1%50% VS 13.9%, IL-1β与PD-L1表达水平无统计学差异。

Clin Transl Oncol. 2020;10.1007/s12094-020-02392-w.

阿帕替尼联合化疗用于不可切除的NSCLC二线治疗:一项随机、对照、多中心的研究(NCT0325672121)

对无驱动基因的晚期NSCLC患者的二线治疗方案仍需探索。研究纳入了37名患者,按照2:1的比例分入阿帕替尼联合四个周期化疗(多西他赛或培美曲塞)组和仅接受四个周期化疗组。试验组和对照组的中位PFS5.47个月VS 2.97个月,疾病控制率为95% VS 73%ORR27% VS 9%

Oncologist 2020 Jun13. Doi: 10.1634/theoncologist.2020-0519.

嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比值(NLR)与血小板/淋巴细胞的比值(PLR)在NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂中的预测价值:一项Meta分析

通过分析21项研究中的1845NSCLC患者在接受三种ICI(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗)治疗后的结果显示,NLR越高OSPFS越差,亚组分析的结果一致。同样的,PLR越高OSPFS越差,但治疗后的PLR与生存无显著的相关性。

Int Immunopharmacol 2020 Jun 9;85:106677.

中国云南地区NSCLC患者的TMB检测情况

通过547个基因的NGS panel,在71名患者的FFPE的样本中发现中位TMB5 mut/Mb,大部分患者(63/71)未接受免疫治疗。TMB高低的阈值是10mut/Mb, TMB低的患者比TMB高患者的中位PFS更长(18VS 9月),中位OS也更长(21VS 10月);

Onco Targets Ther. 2020; 13: 5191–5198.

NSCLC患者中MDM2基因扩增导致对一代TKI产生原发性耐药

研究发现四名同时出现EGFR敏感突变和MDM2基因扩增的患者对EGFR-TKI不敏感。体外实验发现MDM2扩增诱导细胞对厄洛替尼耐药。MDM2扩增预示患者预后差,且PFS更短。MDM2扩增可能会激活ERBB2通路。

Mol Med. 2020 Jul 1;26(1):66.

携带HER2突变的进展期肺癌患者的临床预后:化疗对比抗HER2治疗

研究分析了44名携带HER2突变的IIIB/IV期患者。其中最常见的突变是20号外显子插入p.771insAYVM。患者的中位总生存期是9.9个月,幸存者中位随访时间12.7个月。患者接受抗HER2一线治疗比后线使用抗HER2治疗的OS10.8 VS 10.1月)和PFS4.6 VS 2.8月)更长,但无显著性差异。 患者携带AYVM突变与预后差有关。

Ther Adv Med Oncol. 2020 Jun 27;12:1758835920936090.

奥希替尼稀有耐药突变EGFR L718Q:潜在的治疗策略

EGFR L718Q会导致患者对第三代TKI产生耐药。一名44岁的中国患者在接受一线埃克替尼治疗后,PFS达到9个月。疾病出现进展时,发现患者携带了EGFR T790M突变,但对奥希替尼不应答。经NGS检测,发现患者还携带EGFR L718W突变和EGFR扩增。通过化疗改变敏感细胞和耐药细胞的比例,再用奥希替尼后出现响应,并得到了4.7个月的PFS。但随后出现了EGFR L858RT790ML718QC797S四种突变,并导致疾病进展。

J Thorac Dis . 2020 May;12(5):2771-2780.

携带EGFR基因突变及PD-L1高表达的NSCLC患者经PD-1单抗治疗的效果分析

经过回顾性分析263名接受过纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的患者,其中17名患者是PD-L1高表达且EGFR阳性,136PD-L1高表达且EGFR阴性,其中携带EGFR突变的患者的中位PFS5.3个月,而野生型患者为8.3个月。在PD-L1高表达患者中,携带EGFR突变比EGFR野生型患者的PFSHR0.97

J Cancer Res Clin Oncol. 2020;10.1007/s00432-020-03329-0.

MMP1基因具有让NSCLC患者对厄洛替尼耐药的潜力

MMP1基因在厄洛替尼耐药的细胞和组织中高表达,且与不良生存有关。

Hereditas. 2020;157(1):32.

FGL1通过抑制非小细胞肺癌细胞凋亡来调控对吉非替尼的获得性耐药

FGL1表达在EGFR突变的NSCLC细胞中显著上调,在吉非替尼耐药的细胞系PC9/GR中比吉非替尼敏感的细胞系PC9中更高。吉非替尼增强了敲除FGL1的老鼠移植瘤细胞的生长抑制和凋亡。

Respir Res. 2020;21(1):210.

NEK2高表达促进了肺癌进展和耐药发生,并通过突变的EGFR调控

NEK2过表达与EGFR突变患者预后差有关。EGFT突变通过激活ERK信号通路诱导NEK2表达。NEK2过表达也通过抑制癌细胞凋亡降低了TKI治疗的效果,而敲除NEK2能抑制细胞生长并使TKI恢复敏感性。

Mol Cell Biochem. 2020;10.1007/s11010-020-03854-z.

PRDX2在体外和体内促进了非小细胞肺癌的增殖和远处转移

高水平的PRDX2与肺癌患者不良预后有关,特别是肺腺癌。在NSCLC细胞系中的PRDX2表达水平比正常支气管上皮细胞中的更高。在体内通过沉默PRDX2能抑制肿瘤的生长并通过EMT途径阻止肺癌转移。

Biomed Res Int. 2020 Aug 27;2020:8359860.

非小细胞肺癌中PIK3CA基因的临床意义:Meta分析

在总共纳入3908名患者的13项研究中发现淋巴结转移与PIK3CA突变有关(RR=2:823; 95% CI: 1.128-7.065; P=0.029)。PIK3CA突变与OSPFSCSS有关。

Biomed Res Int. 2020 Aug 17;2020:3608241.

生理节奏基因TIMELESSNSCLC中的表达及临床意义

72NSCLC患者中发现,TIMELESSTIM)基因的mRNA和蛋白表达在肿瘤组织中显著高于癌旁组织(p<0.01)。TIM基因的表达率为84.72%TIM的表达在NSCLC的不同分化水平、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期及生存率中显著不同。

Int J Clin Exp Pathol. 2020; 13(9): 2297–2304.

鉴定并验证NSCLC中免疫相关基因的预后价值

TCGS数据库中,从1037NSCLC组织和108例正常组织中发现了7448个差异表达基因(DEGs)、536个差异表达的免疫相关基因(DEIRGs)和87个差异表达的转录因子(DETFs)。其中,15DEIRGsTHBS1, S100P, S100A16, DLL4, CD70, DKK1, IL33, NRTN, PDGFB, STC2, VGF, GCGR, HTR3A, LGR4, SHC3)可被认为是独立的预测NSCLC患者总生存的预后因子。

Am J Transl Res. 2020; 12(9): 5844–5865.

奥希替尼用于EGFR突变的脑转移NSCLC患者的剂量提升试验

该研究是一项非随机、开放标签的II期亚组研究。A5EGFR突变的脑转移患者的一线治疗,B组是4T790M突变的患者,C组是针对两名T790M阴性患者。剂量提升前的AmPFS11.4±8.9个月,B组为8.7±1.8个月,C组为14.5±7.8个月。剂量提升后的颅内缓解率为54%6/11),中位颅内PFS4.3±7.4个月,其中A/B/C组分别为3.8 ± 6.4个月、5.6 ± 9.7个月和7.0 ± 2.7个月。这表明,对于脑部寡转移的患者来说,将奥希替尼提升至160mg是可行的。

Neurooncol Adv . 2020 Sep 24;2(1):vdaa125.

ACAA1是非小细胞肺癌的一个预后因子,并与T细胞浸润有关

研究发现ACAA1在肿瘤组织中的表达比邻近的正常组织中更低。将H1994细胞中的发生突变的KRAS基因敲除后,ACAA1基因的mRNA水平增加。KRAS基因可能通过MAPK信号通路下调了ACAA1的表达。ACAA1与肿瘤突变负荷标记物,如BRCA1ATMATRCDK1PMS2MSH2MDH6呈负相关。ACAA1的表达与浸润性CD4+细胞和肺肿瘤微环境中的Th1Th2和调节性T细胞呈正相关。

Front Oncol . 2020 Oct 22;10:564796.