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结直肠癌

OPUS研究评估根据生物标志物状态采用西妥昔单抗联合FOLFOX-4一线治疗转移性结直肠癌的疗效

研究结果确认了西妥昔单抗联合FOLFOX-4一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的疗效且确定KRAS变异状态可作为疗效预测性生物标志物。考虑到BRAF的疗效预测或预后作用,小部分发生BRAF突变的肿瘤排除获得决定性结论的可能。

Bokemeyer C, Koralewski P, et al. Ann Oncol. 2011,22(7):1535-1546.

接受帕尼单抗单药治疗患者的皮肤毒性及KRAS状态与PFS、OS及患者报告结果的关系

接受帕尼单抗的结直肠癌患者中,发生比较严重的皮肤毒性,无论采用临床分级或是患者报告,均与较好的临床症状、生活质量及较长的PFS和OS有关,这种关联在KRAS野生型患者中更显著。

Peeters M, Amado RG, et al. Cancer. 2009,115(7):1544-1554.

结直肠癌患者RAS突变与帕尼单抗-FOLFOX4治疗的关系

RAS突变预示帕尼单抗-FOLFOX4治疗结直肠癌患者的疗效不佳。而在没有发生RAS突变的转移性结直肠癌患者,OS获得显著改善。

Douillard JY, Patternson SD, et al. N Engl J Med. 2013,369(11):1023-1034.

汇总分析随机临床试验CRYSTAL和OPUS评估化疗方案中加入西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌

汇总分析CRYSTAL和OPUS中的数据确认KRAS野生型转移性结直肠癌患者化疗方案中加入西妥昔单抗后所有疗效终点一致获益。BRAF突变不能作为疗效预测性生物标志物,但是可作为预后较差的标志。

Bokemeyer C, K?hne CH, et al. Eur J Cancer. 2012,48(10):1466-1475.

评估Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌中突变概况和微卫星灶不稳定性作为预后和奥沙利铂疗效预测的价值

研究结果表明Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者发生BRAF突变后具有较差的复发后生存,同时也证明及部分解释了之前观察到的较差的OS。

Gavin PG, Pogue-Geile KL, et al. Clin Cancer Res. 2012,18(23):6531-6541.

根据肿瘤KRAS和BRAF突变状况对西妥昔单抗联合伊立替康、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸一线治疗转移性结直肠癌患者OS的进一步分析

FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗可以改善KRAS野生型转移性结直肠癌患者的生存期,而BRAF突变则预示较差的预后。

Van Cutsem E, Ciardiello F, et al. J Clin Oncol. 2011,29(15):2011-2019.

GLI1(GLI Family Zinc Finger 1)基因抑制剂SRI-38832通过下调NBS1转录削弱了携带BRAF V600E突变的结直肠癌对化疗的耐药;

在携带BRAF V600E突变的小鼠结直肠癌移植瘤模型中,GLI1抑制剂SRI-38832不仅下调了NBS1基因表达而且显著降低了肿瘤负荷。因此,SRI-38832可能作为携带BRAF V600E突变且对5-FU耐药的结直肠癌患者的治疗选项;

Front Oncol. 2020, 10:241.

c-MYC的表达可能是结直肠癌对EGFR抑制剂耐药的关键;

与转录因子c-MYC低表达的患者相比,表达较高的患者具有更低的PFSOS。表达较高的患者在接受靶向治疗后发生肿瘤转移的概率更高,且与抗EGFR抑制剂耐药显著相关。C-MYC的表达情况可能用来区分晚期结直肠癌患者在接受抗EGFR治疗后的PFSOS的高低;

Cancers (Basel). 2020, 12(3). pii: E638.

LncRNA TPT1-AS1通过TPT1-AS1/NF90/VEGFA信号通路促进结直肠的血管生成和转移;

TPT1-AS1在结直肠癌组织中表达上调,与预后差有关。TPT1-AS1上调了癌细胞VEGFA的分泌,与NF90相互作用促进其与VEGFA mRNA关联从而导致VEGFA mRNA稳定性上调;

Aging (Albany NY). 2020 Apr 4;12.

RNF43 基因突变在携带BRAF V600E突变的右半结直肠癌中与侵袭性肿瘤生物特征相关;

研究纳入201I-IV期结直肠癌患者,发现RNF43基因突变发生率为13%27/201)。年龄(≥65岁)、静脉侵犯和BRAF V600E突变与RNF43 基因突变独立相关。对比左半RNF43 基因突变的肿瘤,右半RNF43 基因突变的肿瘤与组织病理III级、淋巴侵犯、APC野生型、BRAF V600E突变、MSI-HRNF43无义突变和移码突变显著相关;

Oncology Reports 0, no. 0 (1899): 0-0.

对于抗EGFR治疗耐药的肿瘤细胞克隆在疾病进展后呈指数型衰减:对抗EGFR治疗的重新挑战的意义;

通过独立回顾性分析先前接受抗EGFR治疗后耐药的80RAS/BRAF野生型患者,在重新接受抗EGFR治疗后的总体有效率。第一次和第二次接受抗EGFR治疗的中位间隔时间是5.1个月,中位PFS分别是5.2个月和3.1个月,重新接受治疗的客观缓解率为23% RASEGFR相关的突变等位基因频率呈指数型衰减,其半衰期为4.4个月。通过增加重新治疗的时间间隔,可以提高患者的客观缓解率;

Annals of Oncology 30: 243–249, 2019.

阿司匹林通过正常化EGFR基因表达来预防结直肠癌;

EGFR过表达在肠癌发生早期存在,但可通过阿司匹林来降低。在家族性腺瘤性息肉病中,COX-2EGFR呈阳性,而COX-2能通过AP-1调节EGFR基因转录;

EBioMedicine . 2015 May 1;2(5):447-455.

生长因子独立性1基因(GFI1)是结直肠癌的抑癌基因

研究发现GFI1基因的RNA和蛋白表达在进展期非黏液性结直肠长中降低。通过皮下肿瘤移植模型发现GFI1基因在4种不同肠癌细胞系中重新表达会抑制肿瘤的生长。

Mol Cancer Res March 1 2019 (17) (3) 697-708.

miR-211调节携带KRAS基因突变的结直肠癌在肿瘤远处转移和复发中的RRM2基因的表达

通过对结直肠癌患者的192份组织样本进行表达和基因突变分析,发现在具有淋巴结转移、远处转移和更高的分期中p53R2表达更低,而RRM2基因表达更高。RRM2高表达与患者的OSDFS呈负相关。RRM2基因的表达与KRAS基因突变有关。MiR-211表达上调与RRM2表达呈负相关。miR-211表达下调及RRM2过表达可预测肿瘤发生远处转移和疾病进展,特别是携带KRAS突变的患者。

Oncology Letters. 2018 May;15(5):8107-8117.

Septin4通过与BAX相互作用从而促进人结肠癌细胞的凋亡

Septin4是一种抑癌蛋白,在结肠癌细胞中表达显著低于癌旁细胞中,其低表达与更差的预后相关。Septin4在结肠癌细胞中过表达能促进细胞凋亡及活性氧的产生。Septin4参与多柔比星诱导的细胞凋亡。

Int J Biol Sci. 2020, 16(11):1917-1928.

环氧化酶2-调控基因可能是开发结直肠癌新药的靶点

抑制环氧化酶2COX-2)可降低CRC发生概率及疾病复发风险。在结肠癌细胞系及组织中,由于COX-2过表达导致很多TGFβ和TP53通路的分子上调。

Front Pharmacol. 2020, 11:533. doi: 10.3389/fphar.2020.00533. PMID: 32410997; PMCID: PMC7201075.

CD142在结直肠癌细胞的迁移过程中发挥了重要作用

CD142 (TF,凝血因子III)是一种单链完整的质膜糖蛋白,大小为43-45kD,属于细胞因子受体超家族成员,该家族是主要的生理性正常凝血的启动剂。CD142在多种癌细胞表面表达。CD142在结直肠癌组织中表达增加,特别是那些浸润性或远处转移病灶。CD142的过表达促进了癌细胞的浸润和转移。

Biosci Biotechnol Biochem. 2020;1‐5.

MLLT10促进人类结直肠癌中肿瘤的迁徙、侵犯和转移

MLLT10,骨髓/淋巴或混合血统白血病易位至10,也称为AF10,是复发性混合血统白血病(MLL)的一个伴侣,参与网格蛋白组装的淋巴-骨髓(CALM)基因的易位。MLLT10在结直肠癌组织中的表达显著高于非癌组织,也与一些临床病理因子相关。在体外实验中,MLLT10的过表达促进了结直肠癌细胞的迁徙和侵犯,当敲除了该基因后,此现象得以逆转。在肺转移灶中,敲除了MLLT10SW620细胞显著抑制了波形蛋白的表达,但E-钙粘蛋白的表达增加。

Scand J Gastroenterol. 2018;53(8):964‐971.

MiR-141-3p通过靶定TRAF5来抑制结直肠癌细胞的增殖,迁移和侵入

相比正常组织和正常的结肠细胞,miR-141-3p的表达在癌组织和癌细胞系中的下调。miR-141-3p表达较低的患者预后差。在体外试验及动物模型中,miR-141-3p过表达显著延迟了癌细胞的增殖、迁移和浸入。

Eur J Pharmacol. 2019;859:172525.

大黄素通过抑制VEGFR2来抑制结直肠癌细胞的生长和侵袭

大黄素能有效抑制结直肠癌细胞。对接模拟证实大黄素结合疏水袋,部分与VEGFR2结合位点重叠,从而破坏了VEGFR2二聚化。蛋白免疫印迹进一步证实大黄素显著抑制了HCT116细胞的VEGFR2的表达并降低了PI3Kp-AKT的表达,进而抑制了HCT116细胞的生长,黏附和迁移。

Eur J Pharmacol. 2019 Sep 15;859:172525.

敲除IncRNA HCP5能抑制结直肠癌进展

相比正常组织和上皮细胞,HCP5在结直肠癌中表达水平更高。敲除HCP5能抑制癌细胞的存活力、迁移和浸润,也能诱导SW480HCT-116细胞凋亡。HCP5反向调节miR-299-3p的表达,而miR-299-3p反向调节PFN1的表达。

Cancer Manag Res. 2020; 12: 4747–4758.

SET基因上调促进了结直肠癌细胞的存活

SET作为癌基因,能促进多种肿瘤的发生和发展。在结直肠癌中,SET基因表达上调,且随着疾病进展而增加。敲除该基因能降低癌细胞的增殖活性,促进凋亡。敲除了SET基因能促进AKT的去磷酸化作用,从而抑制了NF-kB迁移到细胞核。该过程引起c-Myc和细胞周期蛋白D1表达下调,从而抑制了癌细胞的存活。

Cancer Manag Res. 2020; 12: 4735–4745.

LncRNA HOXD-AS1通过miR-526b-3p/CCND1促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和浸润

HOXD-AS1在结直肠癌中高表达,且与预后差有关。HOXD-AS1靶向MiR-526b-3pMiR-526b-3p抑制剂能逆转HOXD-AS1敲除对结直肠癌细胞增殖、迁移和浸润的抑制效抑。然而,CCND1miR-526b-3p的靶点,其过表达能逆转miR-526b-3p过表达对癌细胞的增殖、迁移和浸润的抑制效抑。

J Surg Res . 2020 Jul 5;255:525-535.

TNNT2是结直肠癌进展和预后的一个潜在生物标记

TCGA数据库中,肌钙蛋白2TNNT2)在结直肠癌样本中比癌旁正常组织中显著上调。TNNT2基因表达增加与预后更差有关。在TNNT2高表达组,ERBB信号通路和甘油磷脂代谢通路显著活跃。

Oncol Rep . 2020 Aug;44(2):628-636.

高表达的TNC1是结肠癌的不良预后生物标记,能预测新辅助化疗

转钴胺素(TCN1)是一种维生素B12(钴胺素)结合蛋白,调节钴胺素在体内的平衡。TCN1蛋白和mRNA均在结肠癌组织中高表达,且与分期进展相关。TCN1表达较低的患者通常拥有较长的总生存期。与结肠镜活检组织相比,接受新辅助化疗的标本中TCN1表达降低。

Sci Rep. 2020;10(1):11951.

MLH1蛋白缺陷通过HER2/PI3K/AKT途径诱导结肠癌患者对西妥昔单抗耐药

MLH1表达降低与接受西妥昔单抗治疗患者的不良预后有关。在细胞和移植瘤中,MLH1基因缺失通过HER2/PI3K/AKT途径降低了西妥昔单抗的敏感性及细胞凋亡而耐药,但MLH1过表达能增加西妥昔单抗的敏感性。MLH1缺失能诱导HER2/PI3K/AKT通路活化,并导致耐药。

Adv Sci (Weinh). 2020;7(13):2000112.

KRASNRAS突变对晚期结直肠癌伴肝转移和肺转移患者预后的影响

KRAS突变发生在41%的肝转移和35.1%的肺转移患者中,肺转移患者的OS优于肝转移患者(44.5 VS 24.7月)。RAS野生型肝转移患者的PFSOS明显优于RAS突变型患者。

Oncol Lett. 2020;20(3):2119-2130.

晚期结直肠癌患者一线化疗期间RAS基因突变状态的演变

通过ddPCRBEAMing监测在一线化疗期间患者的液体活检样本,研究发现达到SDPR患者(n=11)的RAS基因突变显著降低,有91%10/11)的患者RAS基因转为野生型。

Front Oncol. 2020;10:1115.

SGK2在结肠癌中过表达,并促进了癌细胞的上皮间质转化

SGK2类似于AKT,位于PI3K通路的下游。在人类结肠癌细胞系CACO2HCT116中表达上调。该基因的表达水平与间质细胞标志N-钙粘蛋白和波形蛋白呈正相关,而与上皮细胞标志E-钙粘蛋白呈负相关。

Eur J Surg Oncol. 2020 Jun 9;S0748-7983(20)30522-9.

阿帕替尼通过促进PD-L1表达来增强PD-1抑制剂对小鼠结肠癌的治疗

阿帕替尼在多种结肠癌细胞的mRNA和蛋白水平上增加了PD-L1的表达。阿帕替尼联合PD-1单抗在小鼠移植瘤中的抗肿瘤疗效比单药好。

Int Immunopharmacol. 2020 Aug 11;88:106858.

在原发性不可切除的结直肠癌肝转移患者经肝切除术后,CD44表达增加了化疗耐药性并提示隐形的肿瘤微转移

经化疗后的结直肠癌肝转移患者有37%发生了残留癌细胞膜中的CD44表达,并与Ki-67表达显著相关。经过肝切除术后,CD44表达也跟较短的DFS和更差的OS显著相关。敲除CD44后克服了化疗耐药效应。

Am J Transl Res. 2020; 12(9): 5955–5966.

癌症干细胞标志物ABCB1NEO1HIST1H2AE在结直肠癌中的预后作用

ABCB1NEO1低表达、肿瘤大小和远处转移是患者总生存的预测因子。经TCAG数据库里221名结直肠癌样本的额外验证,ABCC1联合NEO1的表达是OS的重要预测因子。肿瘤大小、淋巴结浸润和HIST1H2AE表达也与DFS显著相关。

Am J Transl Res. 2020; 12(9): 5797–5807.

miRNA-744-5p在结直肠癌中下调,并通过靶向SEPT2基因来抑制恶性肿瘤

研究发现在CRC组织和细胞系中普遍出现miRNA-744-5p下调。miRNA-744-5p过表达能显著抑制CRC细胞的增殖和克隆并促进凋亡。生信分析发现SEPT2基因是miRNA-744-5p的一个潜在靶点。miRNA-744-5p通过绑定SEPT2基因的3UTR,从而降低了SEPT2在细胞中的表达。

Mol Med Rep . 2021 Jan;23(1):54.

LASP1诱导结直肠癌增殖,并通过Hippo信号通路和Nanog调节的上皮间质转化,促进肿瘤浸润

研究发现LASP1基因在结直肠癌组织中高表达。通过TCGA数据发现YAP1蛋白与LASP1表达呈正相关。通过YAP1抑制剂CA3处理后,LAPS1过表达的SW480SW620 CRC细胞的增殖、克隆、侵犯和迁移受到抑制。进一步研究发现,Nanog作为一种干细胞标记物,其在LASP1过表达的细胞中被上调,但通过CA3处理被抑制。染色质免疫沉淀(CHIP)和荧光素酶报告基因试验表明YAP1能直接靶定Nanog基因的启动子区域并增强其活性。LASP1通过靶定YAP1调控的波形蛋白和E-钙粘蛋白的表达从而加速结直肠癌的迁移。最后发现,与阴性对照或单独化疗相比,化疗和CA3联合治疗的原发肿瘤几乎完全消失,患者生存率显著提高。

Am J Transl Res . 2020 Oct 15;12(10):6490-6500.