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乳腺癌

发生BRCA1或BRCA2突变的中国女性的乳腺癌发病风险

1816例受试者中,125例存在BRCA1/2致病性突变(70例存在BRCA1致病性突变,55例存在BRCA2致病性突变)。致病性突变携带者一级亲属的乳腺癌发病率显著高于非致病性突变携带者的一级亲属(BRCA1是3.7倍,BRCA2是4.4倍)。70岁时,BRCA2致病性突变携带者乳腺癌累计发病风险率是37.9%(95%CI:24.1-54.4%.),BRCA1致病性突变携带者乳腺癌累计发病风险率为36.5%(95%CI:26.7-51.8%)。研究表明,中国女性BRCA1/2致病性突变携带者70岁时乳腺癌发病风险相对较高。

Yao L, Xie Y, et al. Breast Cancer Res Treat. 2016,156(3):441-445.

评估奥拉帕尼单药治疗经过3线或以上治疗携带胚系BRCA1/2致病性突变的晚期卵巢癌患者的疗效和安全性

携带胚系BRCA1/2致病性突变的晚期卵巢癌患者,接受至少3线治疗后,服用奥拉帕尼(400mg, 2次/日)单药治疗。结果表明奥拉帕尼具有显著的抗肿瘤疗效,为观察到新的安全性问题。

Domchek SM, Kaufman B, et al. Gynecol Oncol. 2016,140(2):199-203.

一项前瞻性研究表明具有单侧乳腺癌的BRCA1/2致病突变携带者经对侧乳腺减危切除术后总生存期获得改善

583例BRCA突变相关的原发性乳腺癌患者中242例患者接受对侧乳腺减危切除术(CRRM),341例接受监测作为对照人群。中位随访期自诊断为原发性乳腺癌后11.4年。CRRM组对侧乳房乳腺癌发病率显著低于监测组(2% vs.19%, p<0.001),CRRM组患者死亡率低于监测组,9.6/(1000人?年)vs. 21.6/(1000人?年)。

Heemskerk-Gerritsen BA, Seynaeve C, et al. Int J Cancer. 2015,136(3):668-677.

多项研究分析奥拉帕尼单药治疗携带胚系BRCA1/2致病性突变的晚期复发性卵巢癌患者的疗效和安全性

针对接受3线或以上治疗携带胚系BRCA1/2致病性突变的晚期复发性卵巢癌患者奥拉帕尼单药治疗可获得持久疗效。

Matulonis UA, Coleman RL, et al. Ann Oncol. 2016,27(6):1013-1019.

BRCA1阳性的年轻乳腺癌患者新辅助化疗后的病理完全缓解率(pCR)

BRCA1阳性的年轻乳腺癌患者采用多柔比星联合多西他赛(AT)或环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(CMF)的pCR率低,顺铂治疗后的pCR率高,而多柔比星联合环磷酰胺或氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺的pCR率处于中间级别。

Byrski T, Narod S, et al. J Clin Oncol. 2010,28(3):375-379.

CD36:一个针对乳腺癌HER2抑制剂耐药关键调控因子;

CD36是参与脂肪酸代谢的各种组织表面重要的脂肪酸转运体(FAT),它能介导这些组织对脂肪酸的摄取。在对HER2抑制剂耐药的乳腺癌中,发现CD36表达上调在代谢补偿和耐药中发挥了关键作用;

Mol Cell Oncol. 2020, 7(2):1715766.

FKBP4FK506-binging protein 4)是Luminal A型乳腺癌的恶性预测因子;

首次发现FKBP4表达水平越高,Luminal A型乳腺癌患者的生存时间越短。另外,FKBP4的共表达基因(如TCP1STIP1PTGES3NOP14NOC4LMCM7MCM2HSPE1HSPD1HSPA9HSPA8等)上调也与患者较差的生存期显著相关;

J Cancer. 2020, 11(7):1727-1736.

不管BRCA基因状态如何,乳腺癌细胞对PARP抑制剂都有响应;

文章研究了13种不同的PARP抑制剂对12种携带或不携带BRCA突变的乳腺癌细胞系的作用。结果发现5/8的三阴性乳腺癌细胞系在不考虑BRCA状态的情况下对PARP抑制剂都敏感。ER-/HER2+SKBR3JIMT1细胞系对talazoparib敏感。无论BRCA基因是否突变,NiraparibOlaparibRucaparib都对进展期三阴性乳腺癌和ER-/HER2+细胞有抑制作用;

J. Clin. Med. 2020, 9(4), 940.

拉帕替尼联合卡培他滨对比继续曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者:一项中国人群的回顾性研究;

554名曲妥珠单抗耐药的患者中有255名接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗,299名继续接受曲妥珠单抗治疗,两组的中位PFS分别为6.77个月和5.6个月。在治疗中发生中枢神经系统进展的比率分别为5.9%12.5%

BMC Cancer. 2020 Mar 29;20(1):255.

Trastuzumab deruxtecanDS-8201a)用于先前接受过恩美曲妥珠单抗治疗的HER2阳性进展期乳腺癌:剂量爬坡I期研究(NCT02564900);

研究纳入的115名患者接受了至少一个推荐剂量的爬坡试验,所有患者均出现了至少一种不良反应。3级或严重不良反应包括贫血(17%)、中性粒细胞减少(14%)、白细胞减少(9%)和血小板减少(8%)。除却一例因疾病进展外,6659.5%)名患者获得了客观缓解;

Lancet Oncol 2019; 20: 816–26.

帕博利珠单抗联合化疗用于II期或III期三阴性乳腺癌的新辅助治疗;

KEYNOTE-522NCT03036488)研究是一项III期对照研究,帕博利珠单抗联合紫杉醇和卡铂组共纳入784名患者,安慰剂联合紫杉醇和卡铂组共纳入390名患者。在初期分析中,帕博利珠单抗联合化疗组对比安慰剂组的完全缓解率分别为64.8%51.2%P0.001);

N Engl J Med 2020;382:810-21.

多基因风险评分(PRS)用于预测乳腺癌发病风险及乳腺癌类型

通过全基因组微阵列分析欧洲的940745例试验样本及75017例对照样本的基因型,得到特异性SNPsPRS。在PRS评分最高百分位处的人罹患乳腺癌的终身风险是32.6%。对比中间分数,处于最高评分1%的患ER阳性和ER阴性乳腺癌的风险分别是4.372.78倍,而处于最低1%的风险是0.16倍和0.27倍。

Am J Hum Genet . 2019 Jan 3;104(1):21-34.

一名复发性乳腺癌患者携带BARD1基因无义突变c.1921C>T

通过基因分析发现,BARD1致病突变与癌症发生风险增加有关。

Clin Case Rep. 2017 Jan 4;5(2):104-107.

非整倍体TP53突变和MYC扩增与乳腺癌患者瘤内异质性增加及预后差有关

经超过20年随访5名二倍体和6名非整倍体肿瘤患者,通过FISH检测个体细胞拷贝数和对563个癌症相关基因进行测序,发现二倍体乳腺癌患者未死亡,而在6名非整倍体患者中有4位死亡。非整倍体肿瘤中的基因组不稳定性和瘤内异质性显著增加。MYC扩增仅发生在20%的二倍体中,但所有非整倍体患者中都有。TP53基因突变在二倍体中未见,但在非整倍体肿瘤中都有。

Genes Chromosomes Cancer . 2018, 57(4): 165–175.

TRPC1抑制了雌激素受体阳性乳腺癌的增殖和转移,并通过抑制PI3K/AKT通路使预后更好

瞬时受体电位(TRP)通道可影响肿瘤的发生。TRPC超家族由TRPC1-TRCP7组成。通过免疫组化和体外细胞试验发现,TRPC1表达水平在乳腺癌细胞中高于正常乳腺上皮细胞。TRPC1抑制了乳腺癌MCF7细胞的增殖、迁移及浸润。TRPC1也抑制了PI3K/AKT通路和上皮-间叶转化。Iuminal A/B 型乳腺癌的TRPC1高表达与预后更好相关,但三阴性乳腺癌患者则相反。

Breast Cancer Res Treat. 2020 May 15. doi: 10.1007/s10549-020-05673-8.

采用固定的异硫氰酸盐(SFX-01)靶向STAT3信号通路来抑制ER阳性乳腺癌中的对内分泌治疗耐药的干细胞样细胞

SFX‐01降低了ER+原发和转移患者样本的乳房球形成效率(MFE)。无论是他莫昔芬还是氟维斯群都增加了PDX肿瘤模型中MFE和乙醛脱氢酶(ALDH)的活性,但联合SFX-01后被逆转。SFX-01抑制了STAT3的磷酸化,而稳定的异硫氰酸盐组成能直接绑定STAT3。在内分泌治疗耐药的患者中,STAT3靶向MUC1OSMR基因的活性被SFX-01抑制。

Oncogene. 2020;10.1038/s41388-020-1335-z.

PAK4调控内分泌治疗耐药的ER阳性晚期乳腺癌的干细胞特性和进展

三分之二的患者在接受内分泌治疗后会复发。癌症干细胞样细胞(CSCs)在治疗后的生长和富集很可能导致疾病复发。P21活化的激酶4PAK4)是克服内分泌耐药和疾病进展的理想靶点。无论乳腺癌亚型如何,PAK4与晚期患者样本中的CSC活性显著相关。pak4驱动的乳腺细胞形成CSC活性仅在ER +转移性样本中随着疾病进展而增加。通过CRT PAKi(一种PAK4的小分子抑制剂)或特异性siRNAs靶定PAK4,可以破坏临床样本和内分泌耐药细胞的CSC活性及自我更新。

Cancer Lett. 2019;458:66‐75.

乳腺癌风险的全转录组研究与ER状态

全转录组研究(TWAS)通过整合位点表达数量和全基因组(GWAS)来鉴定乳腺癌风险基因。通过区域性或多TWAS相关的多基因条件性分析发现,STXBP4HIST2H2BA基因与ER+乳腺癌显著相关,但与ER-乳腺癌不相关。

Genet Epidemiol. 2020 Jul;44(5):442-468.

PI3K抑制剂在进展性乳腺癌中的疗效

磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K- 蛋白激酶BPKB/AKT-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路调控着关键的生理功能和细胞进程,包括细胞增殖、生长、生存、迁移和新陈代谢。多项研究已证明PI3K是乳腺癌治疗的一个重要靶点。同种特异性的PI3K抑制剂能克服一些缺点,p110α特异性的alpelisib目前已被批准用于HR阳性的晚期乳腺癌中。由于PI3K通路普遍存在相互作用,将PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂、抗HER2、免疫检查点和PARP抑制剂联合可能用于治疗三阴性和HER2阳性乳腺癌。

Ann Oncol. 2019;30 Suppl 10:x12‐x20.

敲除ROR2基因能抑制乳腺癌的生长

45名乳腺癌患者中,癌组织的ROR2 mRNA水平显著高于癌旁非肿瘤组织。更高的ROR2表达水平与更短的无病生存期相关。在体外实验中,敲除了ROR2基因能抑制乳腺癌细胞的增殖并促进凋亡。ROR2通过激活PI3K/AKT信号通路来促进癌细胞的增殖。

Aging (Albany NY). 2020 Jul 2;12.

血清HER2水平作为预测因子用于晚期乳腺癌监测的价值

通过研究420名乳腺癌患者的HER2表达水平发现,III期和IV期患者的血清HER2水平与组织HER2水平高度相关。血清HER2水平与影像学结果显著相关。

Cancer Manag Res. 2020 Jun 18;12:4667-4675.

MiR-1908-3p作为乳腺癌新的血清标记及其致癌功能和靶基因

与正常组织与健康者相比,MiR-1908-3p在乳腺癌组织和血清中表达增加。年轻的HER2阳性患者比老年患者和HER2阴性患者的MiR-1908-3p组织水平更高。MiR-1908-3p的靶基因包括ID4, LTBP4, GPM6B, RGMA, EFCAB1, ALX4, OSR1PPARA,这八种基因高表达与较好的预后相关。

BMC Cancer . 2020 Jul 10;20(1):644.

IL-22在老鼠试验中促进了乳腺癌细胞的生长

IL-22水平的增加与乳腺癌进展相关。外源性IL-22增加了肿瘤的大小和瘤内Ki-7阳性细胞,内源性IL-22mRNA水平在肿瘤组织中上调。先天淋巴细胞群3ILC3)是IL-22主要产生者。IL-1β和/IL-23增加了肿瘤细胞增殖,也能被一种IL-22中和抗体逆转。

Aging (Albany NY) . 2020 Jul 10;12.

SGCE通过固定EGFR来增加乳腺癌干细胞(BCSCs)功能

SGCE是肉瘤聚糖家族的??亚型成员,包括肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物中的跨膜成分,并在CD24lowCD44highALDH1+型乳腺癌干细胞中高表达。SGCE缺失能降低BCSC自我更新,化疗耐药及体内外的远处转移。SGCE作为EGFR与其E3泛素化连接酶相互作用中的海绵分子,能抑制EGFR溶酶体降解从而固定EGFR蛋白。

Adv Sci (Weinh). 2020;7(14):1903700.

KRAS基因mRNA表达水平在乳腺癌中的预后价值

KRAS mRNA的表达水平越高,患者的生存越差,但其预后影响只在Luminal A型肿瘤中有效。mRNA的表达与基因拷贝数变化呈正相关,而甲基化水平与mRNA表达和拷贝数变化均呈反相关。

J Breast Cancer. 2019;22(4):548-561.

FBXL8作为一个新的E3连接酶,通过激活促肿瘤细胞因子和抑制抑癌因子来促进乳腺癌转移

FBXL8促进了癌细胞生存和肿瘤发生,并促进乳腺癌进展。敲除了FBXL8引起细胞内源性凋亡,抑制细胞迁移和浸润,促进CCND2IRF5抑癌基因的累积,并下调了促癌因子和化学因子。

Cancers (Basel). 2020;12(8):E2210.

ANGPTL4过表达与乳腺癌进展和预后差有关

ANGPTL4表达在浸润性导管腺癌中高于乳腺正常组织、导管异性增生和导管原位癌。ANGPTL4表达水平与病理分期、肿瘤大小、组织级别、淋巴结转移、远处转移和局部复发呈正相关。

Oncol Lett. 2020 Sep;20(3):2499-2505.

通过分析ctDNA来预测乳腺癌新辅助治疗的疗效和复发风险

30份未采取任何治疗的患者样本、31份手术样本及12份术后样本中分别发现了15927170个体系突变。术后样本中的KMT2C基因可能作为一个复发标志。

J Breast Cancer. 2020 Jul 10;23(4):373-384.

ADAMTS8抑制了乳腺癌细胞的增殖和浸润,并能诱导细胞凋亡

ADAMTS8表达增加能通过抑制细胞增殖和浸润调控乳腺癌进程。体内试验表明ADAMTS8过表达能抑制肿瘤生长。

Onco Targets Ther. 2020 Aug 21;13:8373-8382.

候补BRCA类似基因的胚系和体系事件对乳腺癌特征的影响

BRCA类似(BRCAness)是肿瘤携带同源重组缺陷但没有BRCA1/2胚系突变。通过TCAG数据里的1101名乳腺癌病例发现,除了BRCA1/2突变外,还有59种其他癌症易感基因。肿瘤携带ATRBARD1基因胚系或体系突变与BRCA1/2突变的肿瘤高度相似。

PLoS One. 2020; 15(9): e0239197.

Hippo通路转换器YAP1/TEAD诱导HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗产生获得性耐药

在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌中发现了Hippo通路中YAP1的去磷酸化作用和TEAD2过表达。在经曲妥珠单抗治疗后进展的患者,其Hippo通路信号增加。YAP1/TAZ在细胞核中累积与HER2阳性乳腺癌患者更差的PFSOS显著相关。

Cancers (Basel). 2020 May; 12(5): 1108.

活化转录因子-2ATF2)是乳腺癌体外模型中内分泌治疗耐药的关键因子

通过沉默ATF2,发现他莫西芬耐药的TAMRLCC2LCC9乳腺癌细胞系的生长明显降低,且细胞迁移和细胞群落形成也受到抑制。

Breast Cancer Res . 2020 Nov 16;22(1):126.

NT5E基因的甲基化与乳腺癌预后差相关

NT5E基因的甲基化水平在乳腺癌中显著高于正常组织。通过分析临床病例特征,发现该基因的甲基化水平在大块肿瘤、高级别、雌激素受体阴性、Bcl-2表达阴性和绝经后女性患者中更高。

Diagnostics (Basel) . 2020 Nov 12;10(11):E939.